Лечение и профилактика гриппа

Острые респираторные вирусные инфекции являются одними из самых распространенных заболеваний в мире и вполне оправданно относятся к убиквитарным болезням.

Тактика ведения больных гриппом на современном этапе

[acf field="author"]

[acf field="org"]

Острые респираторные вирусные инфекции являются одними из самых распространенных заболеваний в мире и вполне оправданно относятся к убиквитарным болезням. Ведущее место в их структуре принадлежит гриппу, ежегодные эпидемии которого наносят огромный социально-экономический ущерб. По данным экспертов ВОЗ, от гриппа и его осложнений ежегодно в мире умирает от 200 до 500 тыс. человек, а экономические потери в год составляют 1—6 млн. долларов США на 100 тыс. населения. Почти 90% населения как минимум раз в год переносят одну из респираторных вирусных инфекций. Такая высокая заболеваемость связана с урбанизацией, мощными миграционными процессами, легкостью реализации механизма передачи, а также высокой изменчивостью вирусов.

Восприимчивость к гриппу очень высокая у людей всех возрастных групп, но наибольшее количество заболеваний наблюдается у детей в возрасте от 1 до 14 лет (37%), что в четыре раза выше, чем у пожилых (10%). Для того чтобы произошло инфицирование, вирус гриппа должен преодолеть факторы неспецифической защиты дыхательных путей. Преодолев сопротивление ослабленных ресничек, возбудитель попадает в оболочку носоглотки, подвергается воздействию высокоактивного секрета слизистых желез, которые содержат значительное количество N-ацетилнейраминовой кислоты. Эти биологически активные вещества способны ингибировать снижать активность вируса гриппа. Если вирус преодолел факторы неспецифической защиты, он прикрепляется с помощью гемагглютинина к рецепторам клеток-мишеней (в данном случае к реснитчатому цилиндрическому эпителию) и проникает внутрь клетки, где происходит его «раздевание» и начинается внутриклеточный цикл репликации. Гемагглютинин (HA)— один из самых крупных белков в вирионе гриппа, на его долю приходится от 25–35% всех белков. HA ответственен за прикрепление вирионов к клеткам-мишеням путем связывания с сиалосодержащими рецепторами, а также за слияние вирусной и клеточной мембран. НА является основным специфическим антигеном вируса, определяющим (наряду с NA) подтип и вызывающим образование антител, нейтрализующих инфекционность вируса и его гемагглютинирующую активность. Если HA вируса гриппа прикрепляется к полисахаридным цепочкам на поверхности эритроцитов, содержащих остатки сиаловой кислоты, то другой поверхностный гликопротеин, NA, специфически отщепляет остаток сиаловой (N-ацетилнейраминовой) кислоты от полисахаридов мембраны эритроцита [Ohuchi M. et al., 2006]. Более чем за 30 лет, прошедших после открытия NA, появилось несколько теорий, объясняющих функцию этого фермента в вирионе. Наряду с возможной физиологической ролью, заключающейся в удалении нейраминовой кислоты муцинов, которые являются ингибиторами NA, предполагалось, что в процессе репликативного цикла она играет определенную роль либо при проникновении вируса в клетку, либо при высвобождении из клетки вновь синтезированного вируса. Предполагается, что активность NA помогает вирусным частицам проникать через секреты слизистых, богатых сиаловой кислотой, для достижения клеток-мишеней: эпителия дыхательных путей. В последнее время появились данные о том, что NA осуществляет еще и четвертую функцию — предотвращает агрегацию образовавшихся вирусных частиц. Совершенно точно установлено, что NA существует на поверхности вириона вируса гриппа в виде палочкообразных выступов. NA считается важным в антигенном отношении компонентом вириона. NA, также как и НА, –— гликопротеин, содержащий 20% углеводов в виде глюкозамина .Уникальность NA вируса гриппа заключается в том, что она, будучи ферментом, играет, кроме того, роль антигена при заболевании гриппом. Антитела к NA могут создавать защиту против гриппа и изменять течение болезни. Если HA вируса гриппа прикрепляется к полисахаридным цепочкам на поверхности эритроцитов, содержащих остатки сиаловой кислоты, то другой поверхностный гликопротеин, NA, специфически отщепляет остаток сиаловой (N-ацетилнейраминовой) кислоты от полисахаридов мембраны.

Основная функция белка М2 – формирование ионного канала, сквозь который осуществляется транспорт протонов, что необходимо для эффективной репродукции вируса. Белок М2 регулирует рН среды в процессе раздевания вируса в эндосомах, а также в аппарате Гольджи — месте синтеза НА. Запускаются конформационные изменения в гемагглютинине, приводящие к слиянию вирусной оболочки с мембраной эндосомы. На поздних стадиях заболевания во время синтеза НА в аппарате Гольджи, ионный канал М2 поддерживает основной рН, предотвращая конформационные изменения в гемагглютинине. Таким образом, вирус гриппа — это оболочечный, РНК-содержащий вирус в центре которого находится генетический материал, заключённый в липопротеидную оболочку, представленную поверхностными белками HА, NА и мембранным белком М2. Следовательно, основными лекарственными мишенями в репликативном цикле вируса гриппа являются белки М2, HA и NA. ВОЗ для лечения и профилактики гриппа в первую очередь рекомендуются средства этиотропного действия, оказывающие прямое ингибирующее действие на вирусную репродукцию [Hayden F., 2002]. Современный противовирусный препарат должен отвечать следующим требованиям:

  • Препарат должен оказывать прямое воздействие на определенную мишень в цикле репликации вируса;
  • Препарат или его метаболит должен подавлять репродукцию в клетках, то есть работать in vitro;
  • Противовирусная активность препарата должна быть воспроизведена в нескольких независимых лабораториях;
  • Противовирусный препарат должен иметь низкий риск развития резистентности;
  • Назначение противовирусных препаратов должно осуществляться в первые 48 часов от начала заболевания.

По определению экспертов Food and Drug Administration США противовирусными могут быть названы только препараты, оказывающие непосредственное прямое воздействие на репликацию вируса, т.е. действие этих препаратов должно быть направлено на определенную вирусспецифическую мишень в цикле размножения вируса [FDA, 2002].

Первое поколение противовирусных препаратов представлено препаратами адамантанового ряда, блокаторами М2 каналов — римантадином и применяемым в Европе и США сходным с ним амантадином. В 1963 году группой ученых под руководством Уильяма Причарда был предложен метод синтеза римантадина из кетоксима путём восстановления его алюмогидридом лития. В 1965 году была продемонстрирована эффективность римантадина на животных, а в 1968 году он прошел клинические испытания. В 1969 году во время эпидемии гриппа препарат продемонстрировал свою высокую клиническую эффективность. В этом же году группой советских ученых под руководством Яниса Полиса и Ильзе Граве в Рижском Институте органического синтеза была предложена оригинальная методика синтеза римантадина. С тех пор в течение нескольких десятилетий римантадин был единственным противовирусным препаратом, демонстрирующим свою высокую клиническую эффективность. Медленная метаболизация препарата обуславливает его длительную циркуляцию в организме человека, что позволяет применять римантадин не только с терапевтической, но и с профилактической целью. Проведенные многочисленные исследования показали, что римантадин также индуцирует выработку интерферонов альфа и гамма, увеличивает функциональную активность естественных киллеров, T– и B–лимфоцитов. В России выпускается детская форма римантадина в виде сиропа (Орвирем). Также римантадин в комплексе с жаропонижающими и противовоспалительными компонентами входит в состав другого российского препарата — Антигриппин–Максимум. Мишенью противогриппозных препаратов адамантанового ряда является М2–белок вируса гриппа [Hay A., 1996; Belshe B. B., et al., 1989]. Молекула римантадина, соответствующая по размерам диаметру ионного канала, блокирует транспорт протонов, что приводит к стабилизации рН в пределах физиологических значений. Вследствие подавления активности ионного канала вируса гриппа, останавливается поток протонов через мембраны вирионов в эндосомы. В результате нарушается процесс диссоциации М1 белка и не происходит высвобождение нуклеокапсида и, следовательно, нарушается его транскрипционная активность. Кроме того, неспецифической мишенью римантадина является также и НА. Для слияния НА с клеточной мембраной необходимо разделение его молекулы на 2 субъединицы: НА1 и НА2. Этот процесс происходит под влиянием кислых протеаз хозяина и требует подкисленной среды. Римантадин по своим химическим свойствам является слабым основанием и защелачивает среду, делая невозможным работу протеаз. Таким образом, препараты адамантанового ряда, являясь мембрано– и лизосомотропными агентами, накапливаются в мембранах и препятствуют конформационным изменениям НА, необходимым для протеолитической активации функции «слияния» НА2 с клеточными мембранами. Существенным также является действие рН на диссоциацию липопротеиновой мембраны вирионов и, следовательно, освобождение нуклеопротеида. Римантадин эффективен только против вируса гриппа типа А, вирус гриппа типа В не имеет белка М2, на который направлено действие препарата. Аналогом белка М2 у вируса гриппа В является белок NB, который по своему строению отличается от белка М2, и он не имеет адамантансвязывающего сайта.

К препаратом адамантанового ряда формируется природная резистентность вируса [Козелецкая К.Н. и др., 1990; Козелецкая К.Н. и др., 1995]. Первые данные о вирусах, резистентных к римантадину и дейтифорину, были опубликованы еще в начале 1980–х гг. Так вирусы гриппа H1N1 и H3N2, устойчивые к дейтифорину, римантадину и адапромину, были выделены на территории России и Монголии начиная с 1982 года. По данным Bright и соавт. число штаммов вирусов гриппа, циркулирующих в американской популяции и устойчивых к римантадину приближается к 100% [Bright R.A. et al., 2006]. Анализ геномов вирусов гриппа Н1N1, показал, что в них присутствует одна определяющая мутация в положении 31 М2 белка (серин, замененный на аспаргин), что и подтверждает, полученные в культуре клеток данные об устойчивости этих вирусов к римантадину. У мутантных штаммов вируса изменяется структура трансмембранного домена М2 белка, что приводит к изменению структуры ионного канала вируса [Du Q. et al., 2010]. В результате чего доступность ключевого аминокислотного остатка резко ограничивается, карбоциклический остов химиопрепаратов не может проникнуть в полость ионного канала и, следовательно, блокировать обмен протонов. Недавно проведенные исследования показали, что устойчивые к лекарственным препаратам вирусы–мутанты ослабляют связывание химического препарата за счет дестабилизации спиральной молекулярной структуры [Wang J. et al., 2009]. Таким образом, препараты амантадин и римантадин в настоящее время имеют очень низкую терапевтическую эффективность. Общемировая тенденция развития устойчивости вируса гриппа А к производным адамантана увеличивается. Современные изоляты пандемического вируса гриппа A (H1N1) 2009 практически на 100% являются римантадин–устойчивыми штаммами.

К препаратам второго поколения относятся селективные ингибиторы вирусной NA — занамивир (Реленза) в форме аэрозольного спрея и осельтамивир (Тамифлю, Номидес) в виде капсул или в виде суспензии для детей. Репродукция вируса гриппа подразделяется на 2 стадии: раннюю и позднюю. К ранней стадии относится адсорбция вируса на клеточной поверхности и проникновение вируса в клетку, приводящее к освобождению вирусного генома и началу трансляции. К поздней стадии относится первичная и вторичная трансляция, сборка вириона на клеточной поверхности и высвобождение их из клетки. На этом этапе важную роль играет поверхностный белок вируса гриппа — NA. NA расщепляет нейраминидазный комонент сиаловой кислоты рецепторов НА, помогая высвобождению вновь образованных вирусных частиц из инфицированных ими клеток. NA вируса гриппа расщепляет нейраминовую кислоту в носоглоточной слизи, облегчая прохождение вируса через дыхательные пути. Таким образом, NA играет определяющую роль в репликативном цикле вируса гриппа. Несмотря на то, что в настоящее время идентифицировано 9 различных типов NA, активные участки фермента практически идентичны у всех подвидов. Ингибиторы NA взаимодействуют именно с активными сайтами фермента, поэтому они эффективны в отношении любого подтипа NA вируса гриппа. Ингибиторы нейраминидазы ингибируют функцию фермента вируса гриппа нейраминидазы, затрудняя высвобождение новых вирусных частиц из клеток и дальнейшее распространение вируса в организме [FDA, 2002; Hayden F., 2002].

Первым ингибитором NA был занамивир. Занамивир имеет низкую биодоступность, поэтому он используется в форме аэрозольной ингаляции или интраназального спрея, что обеспечивает его доставку к месту непосредственной репликации вируса в клетках респираторного тракта. С 1999 года для лечения и профилактики гриппа А и В у взрослых и детей был утвержден второй ингибитор нейраминидазы в виде капсул и суспензии — осельтамивир. Осельтамивир и занамивир являются производными циклогексенила. Для взрослых осельтамивир рекомендован для лечения гриппа по 1 капсуле (75 мг) 2 раза в сутки в течение 5 дней. Доза для детей рассчитывается в зависимости от массы тела. Осельтамивир фосфат является пролекарством, которое при приеме внутрь гидролизуется и превращается в осельтамивир карбоксилат, являющийся активной формой осельтамивира. Осельтамивир карбоксилат угнетает нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В. С января по март 1998г, в период подъема заболеваемости гриппом, в 60 медицинских центрах США проводились клинические испытания осельтамивира, которые показали высокую эффективность использования препарата при лечении, начатом в первые 36 часов от начала заболевания [Blumentals W.A., Song X. 2007]. В дальнейшем эффективность и безопасность использования осельтамивира изучалась в 2 рандомизированных, двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов (от 18 до 65 лет), которые не имели сопутствующих заболеваний [Kiso M., Mitamura K., SakaiTagawa Y. et al., 2004].

В исследование были включены больные с подтвержденным диагнозом гриппа А и В (n = 475, n = 627). Осельтамивир назначался в максимально ранние сроки, не позднее 36 часов от начала появления симптомов гриппа, в дозе 75 или 150 мг дважды в сутки в течение 5 дней. Исследование показало, что у больных, получавших осельтамивир, наступало достоверное сокращению средней продолжительности заболевания, по сравнению с группой плацебо, уменьшение тяжести клинических проявлений заболевания, снижение частоты развития вторичных осложнений (средний отит, синусит, бронхит или пневмония). Таким образом, осельтамивир зарекомендовал себя как высокоэффективный и безопасный препарат. который хорошо проникает в основные очаги инфекции и характеризуется хорошей переносимостью. Влияние осельтамивира на частоту осложнений гриппа со стороны нижних отделов дыхательных путей было изучено на основании анализа 10 рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых многоцентровых исследований. Под наблюдением находилось 2023 пациента с гриппом в возрасте от 13 до 97 лет. Следует отметить, что значительную часть обследованных составили лица пожилого и старческого возраста. Все больные получали осельтамивир в дозе 75 мг 2 раза в день на протяжении 5 дней. Контрольная группа состояла из 1541 пациента, не получавших противовирусную терапию (группа плацебо). Исследование продемонстрировало высокую эффективность использования осельтамивира. В группе лиц, получавших осельтамивир, число осложнений, потребовавших применения антибиотиков, снизилось на 55% по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Более того, в группе получавших осельтамивир, необходимость в госпитализации была достоверно реже по сравнению с группой получавших плацебо. Опубликованный в 2007 г. метаанализ эффективности ингибиторов нейраминидазы (осельтамивира и занамивира) основывается на данных трех крупных рандомизированных, плацебо контролируемых исследований, включавших в общей сложности 1500 детей. (Matheson N.J.,2007) Согласно этим исследованиям, осельтамивир способствовал снижению продолжительности болезни на 26% (36 ч) при лечении здоровых детей с лабораторно подтвержденным гриппом (р < 0,0001). У детей из группы риска (в данном случае — больные бронхиальной астмой) продолжительность болезни снижалась на 7,7% (10 ч). Решающее значение в успехе лечения принадлежало сроку назначения препаратов. Так, эффективность противовирусных средств значительно различалась при начале терапии в первые и во вторые сутки заболевания. Метаанализ показал также, что только осельтамивир способствовал значительному снижению частоты развития осложнений гриппа, прежде всего острого среднего отита, в чем имел существенное преимущество перед занамивиром. Частота острого отита у детей на фоне лечения осельтамивиром снижалась на 44%. Выделение вируса у большинства детей, лечившихся осельтамивиром, завершалось к 4 дню болезни. Побочные эффекты на фоне лечения осельтамивиром были отмечены у 14% детей (по сравнению с 8% в группе, получавшей плацебо) и выражались преимущественно диспепсией. Частота побочных эффектов при лечении занамивиром не различалась с группой плацебо. Однако у больных с гиперреактивностью бронхов применение ингаляционной формы занамивира может вызвать бронхоспазм и снижение функции легких, что крайне нежелательно при лечении больных бронхиальной астмой, а также хронической обструктивной болезнью легких.

Эффективность применения осельтамивира также в значительной степени зависит от сроков его назначения, так как при раннем назначении препарата происходит блокада репликации вируса до начала генерализации инфекционного процесса и развития устойчивой виремии. В открытом многоцентровом исследовании IMPACT, в которое были включены 1426 подростков и взрослых (от 13до 70 лет), показано, что в группе лиц, получавших осельтамивир в первые 12 часов после появления лихорадки, средняя продолжительность гриппа уменьшается на 3,1 дня по сравнению с группой больных, которым терапия назначалась в более поздние сроки. Рано начатое лечение приводило также к быстрому исчезновению интоксикации, достоверному уменьшению длительности лихорадки и тяжести гриппа. Резистентность вируса гриппа к ингибиторам нейраминидазы сегодня встречается значительно реже, чем к адамантанам. В многоцентровом исследовании в США резистентность вируса гриппа была выявлена у 5% детей, получавших осельтамивир [18 Jong M.D. et al., 2005]. Интересно отметить, что резистентные изоляты вируса гриппа при этом не обладали достаточной вирулентностью, чтобы вызвать инфекцию при моделировании на животных.

Проведенные многочисленные исследования показали, что применение осельтамивира не угнетает продукцию антител в ответ на гриппозную инфекцию и не ингибирует функцию цитотоксических Т–лимфоцитов, Т–хелперов, Т–супрессоров и макрофагов, что позволяет расширить спектр его применения при других ОРВИ. Доказано, что у больных гриппом, получавших осельтамивир, длительность температурной реакции в 1,5 раза короче, чем у лиц контрольной группы. Эти пациенты значительно реже нуждались в приеме жаропонижающих средств. Препарат, как правило, хорошо переносится пациентами. Зафиксировано лишь незначительное количество случаев, когда, у лиц, принимающих осельтамивир, отмечались нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Информации о неблагоприятном влиянии осельтамивира или занамивира на беременных, или младенцев, рожденных женщинами, принимавшими эти препараты, отсутствуют. При выборе ингибиторов NA для лечения больных гриппом необходимо учитывать их существенные фармакологические различия. Осельтамивир принимается перорально и обеспечивает более высокий системный уровень. Занамивир применяется в виде ингаляций и имеет низкий уровень системного всасывания. В связи с этим при возникновении угрозы развития осложнений со стороны нижних дыхательных путей рекомендуется назначать осельтамивир. Ингаляционно поступающий занамивир может вызывать бронхоспазм у пациентов с ранее присутствующими заболеваниями дыхательных путей. Поэтому использование занамивира у этой категории больных существенно повышает риск развития этого осложнения.

В США получено разрешение FDA на использование еще двух ингибиторов нейраминидазы вируса гриппа — перамивира и ланинамивира. Перамивир применяется внутривенно, ланинамивир — ингаляционно. Однократная внутривенная инъекция перамивира и одна ингаляция ланинамивира заменяют 5–дневный курс осельтамивира. Препарат перамивир предназначен в основном для лечения гриппа у пациентов, которые не отвечают на применение других противовирусных средств или не в состоянии принимать препараты перорально, что характерно для тяжелого гриппа, сопровождающегося рвотой и диареей. В России эти препараты пока не сертифицированы.

В течение ряда лет на российском рынке осельтамивир был представлен препаратом «Тамифлю» («ф. Хоффман-Ля Рош Лтд.», Швейцария). В 2014 г. было завершено перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности отечественного препарата Номидес (МНН осельтамивир, производитель ОАО «Фармсинтез» и препарата Тамифлю. Исследование показало, что оба препарата имеют сходные показатели фамакокинетики, близкими значениями относительной биодоступности, максимальной концентрации и скорости всасывания. В результате проведенного исследования был сделан вывод о том, что оба препарата Номидес (МНН осельтамивир) капсулы 75 мг (ОАО»Фармсинтез», Россия) и Тамифлю капсулы 75 мг. («Ф. Хоффман-Ля рош Лтд.», Швейцария) являются биоэквивалентными. Никаких нежелательных явлений в ходе проведенного исследования зарегистрировано не было. Российский препарат Номидес производится на заводе, который работает в соответствии с международными стандартами GMP (Good Manufacturing Practic). Препарат Номидес принимается внутрь во время еды. Если ребенок не может проглотить капсулу, ее можно вскрыть и к содержимому капсулы добавить 1 чайную ложку подслащенной воды или сиропа. Лечение препаратом Номидес следует начинать не позднее 36 часов от момента заболевания. Для всех противовирусных препаратов залогом большего успеха является наиболее раннее начало лечения. Терапия, начатая в первые 12 ч от начала заболевания, оказывает максимальное влияние на разрешение болезни. Номидес в этом плане не составляет исключения. Показаниями к применению Номидеса (МНН осельтамивир) являются лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 3 лет. Кроме того препарат Номидес может использоваться в качестве средства экстренной профилактики гриппа. Таким образом, сегодня на фармацевтическом рынке появился новый, отечественный препарат с прямым противовирусным действием, который, вследствие своей большей доступности, может шире использоваться пациентами при лечении гриппа в раннем периоде заболевания.

В заключении необходимо подчеркнуть, что как Тамифлю, так и Номидес предназначены только для лечения и профилактики гриппа и не могут использоваться при других вирусных инфекциях. Необоснованное назначение противовирусных препаратов может не только дискредитировать препараты, но и увеличивать частоту нежелательных явлений. Препарат  отечественного производителя Номидес  полностью биоэквивалентен  зарубежному  аналогу Тамифлю, а, следовательно, с одинаковой эффективностью может использоваться для лечения гриппа. Более демократичная ценовая политика фирмы-производителя препарата Номидес делает препарат более доступным для широких масс населения. Можно полагать, что в период эпидемического подъема заболеваемости гриппом, в аптечную сеть поступит достаточное количество препарата и врачи практического здравоохранения могут широко назначать  отечественный ингибитор нейраминидазы в самые ранние сроки от начала заболевания, что позволит избежать нежелательных осложнений и неблагоприятных исходов гриппа.

 

Литература

  1. Hay A. Amantadine and Rimantadine-Mechanisms. In book: Antiviral Drug Resistance, D. Richman (ed), John Willey and Sons Ltd, — UK, 1996. — P. 44–58.
  2. Козелецкая К.Н., Каргинов В.А., Киселев О.И. и др. Происхождение резистентности к химиопрепаратам у природных изолятов вируса гриппа А // Вестник Российской академии медицинских наук. — 1995. — Т. 5. — С. 36–41.
  3. Bright R.A., Shay D.K, Bo Shu et al. Adamantane Resistqance Among Influenza A Viruses Isolated Eareley During the 2005–2006 Influenza Season in the United States // JAMA. — 2006. — Vol. 295. — P. 891–894.
  4. Du Q., Wang S., Huang R. et al. Computational 3D structures of drug–targeting proteins in the 2009–H1[N1 influenza A virus // Chem. Phys. Lett. — 2010. — Vol. 485. — P. 191–195.
  5. Hayden F. WHO Guidelines on the Use of Vaccines and Antivirals during Influenza // Annex 5-Considerations for the Use of Antivirals during an Influenza pandemic. — Geneva, 2002.
  6. Antiviral Drug Advisory Committee. Gaithersburg: Centre for Drug Evaluation and Research. — 2002. — P. 1–266.
  7. Blumentals W.A., Song X. The Safety of Oseltamivir in Patients with Influenza: Analysis of Healthcare Claims Data from Six Influenza Seasons // Medscape General Medicine. — 2007. — V. 9, № 4. — Р. 23.
  8. Kiso M., Mitamura K., Sakai=Tagawa Y. et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study // Lancet. — 2004. — № 364. — Р. 759–765.
  9. Matheson N.J. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in children. Cochrane Rev. Abstract. — 2007. — The Cochrane Collaboration.
  10. Jong M.D. et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection // N. Engl. J. Med. — 2005. — № 353. — Р. 2667–2672.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лекция

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации в

2005–2006 гг. Информационный сборник статистических и ана=

литических материалов. — М., Федеральный центр гигиены и

эпидемиологии Роспотребнадзора, 2007.

  1. Малеев В.В. Роль ингибиторов нейраминидазы

в профилактике и лечении гриппа // Клиничес-

кая фармакология и терапия. 2007. № 1. С. 1–6.

  1. Кладова О.В., Погодина Т.Ф., Учайкин В.Ф. Опыт

применения осельтамивира (Тамифлю) при грип-

пе и ОРВИ у детей // Лечащий врач. 2006. № 1.

  1. Neuzil K.M., Zhu Y., Griffin M.R. et al. Burden of interpandemic

influenza in children younger than 5 years: a 25=year prospective

study // J. Infect. Dis. — 2002. — № 185. — Р. 147–152.

  1. Chiu S.S., Tse C.Y., Lau Y.L., Peiris M. Influenza A infection is an

important cause of febrile seizures // Pediatrics. — 2001. — V. 108,

№ 4.

  1. Neuzil K.M., Mellen B.G., Wright P.F. et al. The effect of

influenza on hospitalizations, outpatient visits, and courses of

antibiotics in children // N. Engl. J. Med. — 2000. — № 342. —

Р. 225–231.

  1. Иммунопрофилактика=2007. Справочник / Под ред. Тато=

ченко В.К., Озерецковского Н.А. — М., ИПК Континент=Пресс,

2007.

  1. Prevention and Control of Influenza: Recommendations of the

Advisory Committee on Immunization Practices [ACIP], 2007. —

MMWR Morb Mortal Wkly Rep. — 2007. — № 56. — Р. 1–54.

  1. Bright R.A., Shay D.K., Shu B. et al. Adamantane resistance

among influenza A viruses isolated early during the 2005–2006

influenza season in the United States // JAMA. — 2006. —

№ 295. — Р. 891–894.

  1. Shiraishi K., Mitamura K., Sakai=Tagawa Y. et al. High frequency

of resistant viruses harboring different mutations in amantadine=

treated children with influenza // J. Infect. Dis. — 2003. —

№ 188. — Р. 57–61.

  1. Hayden F.G., Belshe R., Villanueva C. et al. Management of

influenza in households: a prospective, randomized comparison of

oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis // J.

Infect. Dis. — 2004. — № 189. — Р. 440–449.

  1. Welliver R., Monto A.S., Carewicz O. et al. Effectiveness of

oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a random=

ized controlled trial // JAMA. — 2001. — № 285. — Р. 748–754.

  1. Okumura A., Kubota T., Kato T., Morishima T. Oseltamivir and

delirious behavior in children with influenza // Pediatr. Infect.

Dis. J. — 2006. — № 25. — Р. 572.

  1. Whitley R.J., Hayden F.G., Reisinger K.S. et al. Oral oseltamivir

treatment of influenza in children // Pediatr. Infect. Dis. J. —

  1. — № 20. — Р. 127–133.
  2. Kawai N., Ikematsu H., Iwaki N. et al. A comparison of the effective=

ness of oseltamivir for the treatment of influenza A and influenza B: a

Japanese multicenter study of the 2003–2004 and 2004–2005 influen=

za seasons // Clin. Infect. Dis. — 2006. — V. 15. — 43(4). — Р. 445–446.

  1. Sugaya N., Mitamura K., Yamazaki M. Lower clinical effectiveness of

oseltamivir against influenza B contrasted with influenza A infection in

children // Clin. Infect. Dis. — 2007. — V. 44, № 2. — Р. 203.

  1. Moscona A. Neuraminidase inhibitors for influenza // N. Engl. J.

Med. — 2005. — № 353. — Р. 1363–1373.

  1. Govorkova E.A., Ilyushina A., Boltz D.A. et al. Efficacy of

oseltamivir therapy in ferrets inoculated with different clades of

H5N1 influenza virus // Antimicrob. Agents Chemother. — 2007. —

№ 51. — Р. 1414–1424.

  1. Holger О. Schunemann Suzanne R. Hill, Meetali Kakad et al.

WHO Rapid Advice Guidelines for pharmacological management of

sporadic human infection with avian infl uenza A (H5N1) virus //

Lancet Infect. Dis. — 2007. — № 7. — P. 21–31.

  1. Antiviral Therapy and Prophylaxis for Influenza in Children.

Committee on Infectious Diseases // Сlinical report. Pediatrics. —

  1. — V. 4, № 119. — Р. 852–860.
  2. Aoki F.Y., Macleod M.D., Paggiaro P. et al. Early administration of

oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment //

  1. Antimicrob. Chemother. — 2003. — № 51. — Р. 123–129.

Терапия15.Mohammad Madud, Suellen Curkendall, William A. Blumentals. Influence of Oseltamivir Treatment on the Risk of Stroke after Influenza Infection // Cardiology. 2008; 113: 98–107.

16.Nicholson K.?G., Aoki F.?Y., Osterhaus A.?D. et al. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial. Neuraminidase Inhibitor Flu

  1. Blumentals W.A., Song X. The Safety of Oseltamivir in Patients with

Influenza: Analysis of Healthcare Claims Data from Six Influenza

Seasons // Medscape General Medicine. — 2007. — V. 9, № 4. — Р. 23.

Treatment Investigator Group // Lancet. 2000; 355: 1845–1850.

]. 9. Matheson N.J. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in children. Cochrane Rev. Abstract. — 2007. —The Cochrane Collaboratio

  1. Jong M.D. et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection // N. Engl. J. Med. — 2005. —№ 353. — Р. 2667–2672.

n

  1. Aoki F. Y., Macleod M. D., Paggiaro P. et al. Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment // J Antimicrob Chemother. 2003; 51: 123–129.

Применяется только по назначению врача. Отпускается строго по рецепту.

Острые респираторные вирусные инфекции являются одними из самых распространенных заболеваний в мире и вполне оправданно относятся к убиквитарным болезням. Ведущее место в их структуре принадлежит гриппу, ежегодные эпидемии которого наносят огромный социально-экономический ущерб. По данным экспертов ВОЗ, от гриппа и его осложнений ежегодно в мире умирает от 200 до 500 тыс. человек, а экономические потери в год составляют 1—6 млн. долларов США на 100 тыс. населения. Почти 90% населения как минимум раз в год переносят одну из респираторных вирусных инфекций. Такая высокая заболеваемость связана с урбанизацией, мощными миграционными процессами, легкостью реализации механизма передачи, а также высокой изменчивостью вирусов.

Восприимчивость к гриппу очень высокая у людей всех возрастных групп, но наибольшее количество заболеваний наблюдается у детей в возрасте от 1 до 14 лет (37%), что в четыре раза выше, чем у пожилых (10%). Для того чтобы произошло инфицирование, вирус гриппа должен преодолеть факторы неспецифической защиты дыхательных путей. Преодолев сопротивление ослабленных ресничек, возбудитель попадает в оболочку носоглотки, подвергается воздействию высокоактивного секрета слизистых желез, которые содержат значительное количество N-ацетилнейраминовой кислоты. Эти биологически активные вещества способны ингибировать снижать активность вируса гриппа. Если вирус преодолел факторы неспецифической защиты, он прикрепляется с помощью гемагглютинина к рецепторам клеток-мишеней (в данном случае к реснитчатому цилиндрическому эпителию) и проникает внутрь клетки, где происходит его «раздевание» и начинается внутриклеточный цикл репликации. Гемагглютинин (HA)— один из самых крупных белков в вирионе гриппа, на его долю приходится от 25–35% всех белков. HA ответственен за прикрепление вирионов к клеткам-мишеням путем связывания с сиалосодержащими рецепторами, а также за слияние вирусной и клеточной мембран. НА является основным специфическим антигеном вируса, определяющим (наряду с NA) подтип и вызывающим образование антител, нейтрализующих инфекционность вируса и его гемагглютинирующую активность. Если HA вируса гриппа прикрепляется к полисахаридным цепочкам на поверхности эритроцитов, содержащих остатки сиаловой кислоты, то другой поверхностный гликопротеин, NA, специфически отщепляет остаток сиаловой (N-ацетилнейраминовой) кислоты от полисахаридов мембраны эритроцита [Ohuchi M. et al., 2006]. Более чем за 30 лет, прошедших после открытия NA, появилось несколько теорий, объясняющих функцию этого фермента в вирионе. Наряду с возможной физиологической ролью, заключающейся в удалении нейраминовой кислоты муцинов, которые являются ингибиторами NA, предполагалось, что в процессе репликативного цикла она играет определенную роль либо при проникновении вируса в клетку, либо при высвобождении из клетки вновь синтезированного вируса. Предполагается, что активность NA помогает вирусным частицам проникать через секреты слизистых, богатых сиаловой кислотой, для достижения клеток-мишеней: эпителия дыхательных путей. В последнее время появились данные о том, что NA осуществляет еще и четвертую функцию — предотвращает агрегацию образовавшихся вирусных частиц. Совершенно точно установлено, что NA существует на поверхности вириона вируса гриппа в виде палочкообразных выступов. NA считается важным в антигенном отношении компонентом вириона. NA, также как и НА, –— гликопротеин, содержащий 20% углеводов в виде глюкозамина .Уникальность NA вируса гриппа заключается в том, что она, будучи ферментом, играет, кроме того, роль антигена при заболевании гриппом. Антитела к NA могут создавать защиту против гриппа и изменять течение болезни. Если HA вируса гриппа прикрепляется к полисахаридным цепочкам на поверхности эритроцитов, содержащих остатки сиаловой кислоты, то другой поверхностный гликопротеин, NA, специфически отщепляет остаток сиаловой (N-ацетилнейраминовой) кислоты от полисахаридов мембраны.

Основная функция белка М2 – формирование ионного канала, сквозь который осуществляется транспорт протонов, что необходимо для эффективной репродукции вируса. Белок М2 регулирует рН среды в процессе раздевания вируса в эндосомах, а также в аппарате Гольджи — месте синтеза НА. Запускаются конформационные изменения в гемагглютинине, приводящие к слиянию вирусной оболочки с мембраной эндосомы. На поздних стадиях заболевания во время синтеза НА в аппарате Гольджи, ионный канал М2 поддерживает основной рН, предотвращая конформационные изменения в гемагглютинине. Таким образом, вирус гриппа — это оболочечный, РНК-содержащий вирус в центре которого находится генетический материал, заключённый в липопротеидную оболочку, представленную поверхностными белками HА, NА и мембранным белком М2. Следовательно, основными лекарственными мишенями в репликативном цикле вируса гриппа являются белки М2, HA и NA. ВОЗ для лечения и профилактики гриппа в первую очередь рекомендуются средства этиотропного действия, оказывающие прямое ингибирующее действие на вирусную репродукцию [Hayden F., 2002]. Современный противовирусный препарат должен отвечать следующим требованиям:

  • Препарат должен оказывать прямое воздействие на определенную мишень в цикле репликации вируса;
  • Препарат или его метаболит должен подавлять репродукцию в клетках, то есть работать in vitro;
  • Противовирусная активность препарата должна быть воспроизведена в нескольких независимых лабораториях;
  • Противовирусный препарат должен иметь низкий риск развития резистентности;
  • Назначение противовирусных препаратов должно осуществляться в первые 48 часов от начала заболевания.

По определению экспертов Food and Drug Administration США противовирусными могут быть названы только препараты, оказывающие непосредственное прямое воздействие на репликацию вируса, т.е. действие этих препаратов должно быть направлено на определенную вирусспецифическую мишень в цикле размножения вируса [FDA, 2002].

Первое поколение противовирусных препаратов представлено препаратами адамантанового ряда, блокаторами М2 каналов — римантадином и применяемым в Европе и США сходным с ним амантадином. В 1963 году группой ученых под руководством Уильяма Причарда был предложен метод синтеза римантадина из кетоксима путём восстановления его алюмогидридом лития. В 1965 году была продемонстрирована эффективность римантадина на животных, а в 1968 году он прошел клинические испытания. В 1969 году во время эпидемии гриппа препарат продемонстрировал свою высокую клиническую эффективность. В этом же году группой советских ученых под руководством Яниса Полиса и Ильзе Граве в Рижском Институте органического синтеза была предложена оригинальная методика синтеза римантадина. С тех пор в течение нескольких десятилетий римантадин был единственным противовирусным препаратом, демонстрирующим свою высокую клиническую эффективность. Медленная метаболизация препарата обуславливает его длительную циркуляцию в организме человека, что позволяет применять римантадин не только с терапевтической, но и с профилактической целью. Проведенные многочисленные исследования показали, что римантадин также индуцирует выработку интерферонов альфа и гамма, увеличивает функциональную активность естественных киллеров, T– и B–лимфоцитов. В России выпускается детская форма римантадина в виде сиропа (Орвирем). Также римантадин в комплексе с жаропонижающими и противовоспалительными компонентами входит в состав другого российского препарата — Антигриппин–Максимум. Мишенью противогриппозных препаратов адамантанового ряда является М2–белок вируса гриппа [Hay A., 1996; Belshe B. B., et al., 1989]. Молекула римантадина, соответствующая по размерам диаметру ионного канала, блокирует транспорт протонов, что приводит к стабилизации рН в пределах физиологических значений. Вследствие подавления активности ионного канала вируса гриппа, останавливается поток протонов через мембраны вирионов в эндосомы. В результате нарушается процесс диссоциации М1 белка и не происходит высвобождение нуклеокапсида и, следовательно, нарушается его транскрипционная активность. Кроме того, неспецифической мишенью римантадина является также и НА. Для слияния НА с клеточной мембраной необходимо разделение его молекулы на 2 субъединицы: НА1 и НА2. Этот процесс происходит под влиянием кислых протеаз хозяина и требует подкисленной среды. Римантадин по своим химическим свойствам является слабым основанием и защелачивает среду, делая невозможным работу протеаз. Таким образом, препараты адамантанового ряда, являясь мембрано– и лизосомотропными агентами, накапливаются в мембранах и препятствуют конформационным изменениям НА, необходимым для протеолитической активации функции «слияния» НА2 с клеточными мембранами. Существенным также является действие рН на диссоциацию липопротеиновой мембраны вирионов и, следовательно, освобождение нуклеопротеида. Римантадин эффективен только против вируса гриппа типа А, вирус гриппа типа В не имеет белка М2, на который направлено действие препарата. Аналогом белка М2 у вируса гриппа В является белок NB, который по своему строению отличается от белка М2, и он не имеет адамантансвязывающего сайта.

К препаратом адамантанового ряда формируется природная резистентность вируса [Козелецкая К.Н. и др., 1990; Козелецкая К.Н. и др., 1995]. Первые данные о вирусах, резистентных к римантадину и дейтифорину, были опубликованы еще в начале 1980–х гг. Так вирусы гриппа H1N1 и H3N2, устойчивые к дейтифорину, римантадину и адапромину, были выделены на территории России и Монголии начиная с 1982 года. По данным Bright и соавт. число штаммов вирусов гриппа, циркулирующих в американской популяции и устойчивых к римантадину приближается к 100% [Bright R.A. et al., 2006]. Анализ геномов вирусов гриппа Н1N1, показал, что в них присутствует одна определяющая мутация в положении 31 М2 белка (серин, замененный на аспаргин), что и подтверждает, полученные в культуре клеток данные об устойчивости этих вирусов к римантадину. У мутантных штаммов вируса изменяется структура трансмембранного домена М2 белка, что приводит к изменению структуры ионного канала вируса [Du Q. et al., 2010]. В результате чего доступность ключевого аминокислотного остатка резко ограничивается, карбоциклический остов химиопрепаратов не может проникнуть в полость ионного канала и, следовательно, блокировать обмен протонов. Недавно проведенные исследования показали, что устойчивые к лекарственным препаратам вирусы–мутанты ослабляют связывание химического препарата за счет дестабилизации спиральной молекулярной структуры [Wang J. et al., 2009]. Таким образом, препараты амантадин и римантадин в настоящее время имеют очень низкую терапевтическую эффективность. Общемировая тенденция развития устойчивости вируса гриппа А к производным адамантана увеличивается. Современные изоляты пандемического вируса гриппа A (H1N1) 2009 практически на 100% являются римантадин–устойчивыми штаммами.

К препаратам второго поколения относятся селективные ингибиторы вирусной NA — занамивир (Реленза) в форме аэрозольного спрея и осельтамивир (Тамифлю, Номидес) в виде капсул или в виде суспензии для детей. Репродукция вируса гриппа подразделяется на 2 стадии: раннюю и позднюю. К ранней стадии относится адсорбция вируса на клеточной поверхности и проникновение вируса в клетку, приводящее к освобождению вирусного генома и началу трансляции. К поздней стадии относится первичная и вторичная трансляция, сборка вириона на клеточной поверхности и высвобождение их из клетки. На этом этапе важную роль играет поверхностный белок вируса гриппа — NA. NA расщепляет нейраминидазный комонент сиаловой кислоты рецепторов НА, помогая высвобождению вновь образованных вирусных частиц из инфицированных ими клеток. NA вируса гриппа расщепляет нейраминовую кислоту в носоглоточной слизи, облегчая прохождение вируса через дыхательные пути. Таким образом, NA играет определяющую роль в репликативном цикле вируса гриппа. Несмотря на то, что в настоящее время идентифицировано 9 различных типов NA, активные участки фермента практически идентичны у всех подвидов. Ингибиторы NA взаимодействуют именно с активными сайтами фермента, поэтому они эффективны в отношении любого подтипа NA вируса гриппа. Ингибиторы нейраминидазы ингибируют функцию фермента вируса гриппа нейраминидазы, затрудняя высвобождение новых вирусных частиц из клеток и дальнейшее распространение вируса в организме [FDA, 2002; Hayden F., 2002].

Первым ингибитором NA был занамивир. Занамивир имеет низкую биодоступность, поэтому он используется в форме аэрозольной ингаляции или интраназального спрея, что обеспечивает его доставку к месту непосредственной репликации вируса в клетках респираторного тракта. С 1999 года для лечения и профилактики гриппа А и В у взрослых и детей был утвержден второй ингибитор нейраминидазы в виде капсул и суспензии — осельтамивир. Осельтамивир и занамивир являются производными циклогексенила. Для взрослых осельтамивир рекомендован для лечения гриппа по 1 капсуле (75 мг) 2 раза в сутки в течение 5 дней. Доза для детей рассчитывается в зависимости от массы тела. Осельтамивир фосфат является пролекарством, которое при приеме внутрь гидролизуется и превращается в осельтамивир карбоксилат, являющийся активной формой осельтамивира. Осельтамивир карбоксилат угнетает нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В. С января по март 1998г, в период подъема заболеваемости гриппом, в 60 медицинских центрах США проводились клинические испытания осельтамивира, которые показали высокую эффективность использования препарата при лечении, начатом в первые 36 часов от начала заболевания [Blumentals W.A., Song X. 2007]. В дальнейшем эффективность и безопасность использования осельтамивира изучалась в 2 рандомизированных, двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов (от 18 до 65 лет), которые не имели сопутствующих заболеваний [Kiso M., Mitamura K., SakaiTagawa Y. et al., 2004].

В исследование были включены больные с подтвержденным диагнозом гриппа А и В (n = 475, n = 627). Осельтамивир назначался в максимально ранние сроки, не позднее 36 часов от начала появления симптомов гриппа, в дозе 75 или 150 мг дважды в сутки в течение 5 дней. Исследование показало, что у больных, получавших осельтамивир, наступало достоверное сокращению средней продолжительности заболевания, по сравнению с группой плацебо, уменьшение тяжести клинических проявлений заболевания, снижение частоты развития вторичных осложнений (средний отит, синусит, бронхит или пневмония). Таким образом, осельтамивир зарекомендовал себя как высокоэффективный и безопасный препарат. который хорошо проникает в основные очаги инфекции и характеризуется хорошей переносимостью. Влияние осельтамивира на частоту осложнений гриппа со стороны нижних отделов дыхательных путей было изучено на основании анализа 10 рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых многоцентровых исследований. Под наблюдением находилось 2023 пациента с гриппом в возрасте от 13 до 97 лет. Следует отметить, что значительную часть обследованных составили лица пожилого и старческого возраста. Все больные получали осельтамивир в дозе 75 мг 2 раза в день на протяжении 5 дней. Контрольная группа состояла из 1541 пациента, не получавших противовирусную терапию (группа плацебо). Исследование продемонстрировало высокую эффективность использования осельтамивира. В группе лиц, получавших осельтамивир, число осложнений, потребовавших применения антибиотиков, снизилось на 55% по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Более того, в группе получавших осельтамивир, необходимость в госпитализации была достоверно реже по сравнению с группой получавших плацебо. Опубликованный в 2007 г. метаанализ эффективности ингибиторов нейраминидазы (осельтамивира и занамивира) основывается на данных трех крупных рандомизированных, плацебо контролируемых исследований, включавших в общей сложности 1500 детей. (Matheson N.J.,2007) Согласно этим исследованиям, осельтамивир способствовал снижению продолжительности болезни на 26% (36 ч) при лечении здоровых детей с лабораторно подтвержденным гриппом (р < 0,0001). У детей из группы риска (в данном случае — больные бронхиальной астмой) продолжительность болезни снижалась на 7,7% (10 ч). Решающее значение в успехе лечения принадлежало сроку назначения препаратов. Так, эффективность противовирусных средств значительно различалась при начале терапии в первые и во вторые сутки заболевания. Метаанализ показал также, что только осельтамивир способствовал значительному снижению частоты развития осложнений гриппа, прежде всего острого среднего отита, в чем имел существенное преимущество перед занамивиром. Частота острого отита у детей на фоне лечения осельтамивиром снижалась на 44%. Выделение вируса у большинства детей, лечившихся осельтамивиром, завершалось к 4 дню болезни. Побочные эффекты на фоне лечения осельтамивиром были отмечены у 14% детей (по сравнению с 8% в группе, получавшей плацебо) и выражались преимущественно диспепсией. Частота побочных эффектов при лечении занамивиром не различалась с группой плацебо. Однако у больных с гиперреактивностью бронхов применение ингаляционной формы занамивира может вызвать бронхоспазм и снижение функции легких, что крайне нежелательно при лечении больных бронхиальной астмой, а также хронической обструктивной болезнью легких.

Эффективность применения осельтамивира также в значительной степени зависит от сроков его назначения, так как при раннем назначении препарата происходит блокада репликации вируса до начала генерализации инфекционного процесса и развития устойчивой виремии. В открытом многоцентровом исследовании IMPACT, в которое были включены 1426 подростков и взрослых (от 13до 70 лет), показано, что в группе лиц, получавших осельтамивир в первые 12 часов после появления лихорадки, средняя продолжительность гриппа уменьшается на 3,1 дня по сравнению с группой больных, которым терапия назначалась в более поздние сроки. Рано начатое лечение приводило также к быстрому исчезновению интоксикации, достоверному уменьшению длительности лихорадки и тяжести гриппа. Резистентность вируса гриппа к ингибиторам нейраминидазы сегодня встречается значительно реже, чем к адамантанам. В многоцентровом исследовании в США резистентность вируса гриппа была выявлена у 5% детей, получавших осельтамивир [18 Jong M.D. et al., 2005]. Интересно отметить, что резистентные изоляты вируса гриппа при этом не обладали достаточной вирулентностью, чтобы вызвать инфекцию при моделировании на животных.

Проведенные многочисленные исследования показали, что применение осельтамивира не угнетает продукцию антител в ответ на гриппозную инфекцию и не ингибирует функцию цитотоксических Т–лимфоцитов, Т–хелперов, Т–супрессоров и макрофагов, что позволяет расширить спектр его применения при других ОРВИ. Доказано, что у больных гриппом, получавших осельтамивир, длительность температурной реакции в 1,5 раза короче, чем у лиц контрольной группы. Эти пациенты значительно реже нуждались в приеме жаропонижающих средств. Препарат, как правило, хорошо переносится пациентами. Зафиксировано лишь незначительное количество случаев, когда, у лиц, принимающих осельтамивир, отмечались нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Информации о неблагоприятном влиянии осельтамивира или занамивира на беременных, или младенцев, рожденных женщинами, принимавшими эти препараты, отсутствуют. При выборе ингибиторов NA для лечения больных гриппом необходимо учитывать их существенные фармакологические различия. Осельтамивир принимается перорально и обеспечивает более высокий системный уровень. Занамивир применяется в виде ингаляций и имеет низкий уровень системного всасывания. В связи с этим при возникновении угрозы развития осложнений со стороны нижних дыхательных путей рекомендуется назначать осельтамивир. Ингаляционно поступающий занамивир может вызывать бронхоспазм у пациентов с ранее присутствующими заболеваниями дыхательных путей. Поэтому использование занамивира у этой категории больных существенно повышает риск развития этого осложнения.

В США получено разрешение FDA на использование еще двух ингибиторов нейраминидазы вируса гриппа — перамивира и ланинамивира. Перамивир применяется внутривенно, ланинамивир — ингаляционно. Однократная внутривенная инъекция перамивира и одна ингаляция ланинамивира заменяют 5–дневный курс осельтамивира. Препарат перамивир предназначен в основном для лечения гриппа у пациентов, которые не отвечают на применение других противовирусных средств или не в состоянии принимать препараты перорально, что характерно для тяжелого гриппа, сопровождающегося рвотой и диареей. В России эти препараты пока не сертифицированы.

В течение ряда лет на российском рынке осельтамивир был представлен препаратом «Тамифлю» («ф. Хоффман-Ля Рош Лтд.», Швейцария). В 2014 г. было завершено перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности отечественного препарата Номидес (МНН осельтамивир, производитель ОАО «Фармсинтез» и препарата Тамифлю. Исследование показало, что оба препарата имеют сходные показатели фамакокинетики, близкими значениями относительной биодоступности, максимальной концентрации и скорости всасывания. В результате проведенного исследования был сделан вывод о том, что оба препарата Номидес (МНН осельтамивир) капсулы 75 мг (ОАО»Фармсинтез», Россия) и Тамифлю капсулы 75 мг. («Ф. Хоффман-Ля рош Лтд.», Швейцария) являются биоэквивалентными. Никаких нежелательных явлений в ходе проведенного исследования зарегистрировано не было. Российский препарат Номидес производится на заводе, который работает в соответствии с международными стандартами GMP (Good Manufacturing Practic). Препарат Номидес принимается внутрь во время еды. Если ребенок не может проглотить капсулу, ее можно вскрыть и к содержимому капсулы добавить 1 чайную ложку подслащенной воды или сиропа. Лечение препаратом Номидес следует начинать не позднее 36 часов от момента заболевания. Для всех противовирусных препаратов залогом большего успеха является наиболее раннее начало лечения. Терапия, начатая в первые 12 ч от начала заболевания, оказывает максимальное влияние на разрешение болезни. Номидес в этом плане не составляет исключения. Показаниями к применению Номидеса (МНН осельтамивир) являются лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 3 лет. Кроме того препарат Номидес может использоваться в качестве средства экстренной профилактики гриппа. Таким образом, сегодня на фармацевтическом рынке появился новый, отечественный препарат с прямым противовирусным действием, который, вследствие своей большей доступности, может шире использоваться пациентами при лечении гриппа в раннем периоде заболевания.

В заключении необходимо подчеркнуть, что как Тамифлю, так и Номидес предназначены только для лечения и профилактики гриппа и не могут использоваться при других вирусных инфекциях. Необоснованное назначение противовирусных препаратов может не только дискредитировать препараты, но и увеличивать частоту нежелательных явлений. Препарат  отечественного производителя Номидес  полностью биоэквивалентен  зарубежному  аналогу Тамифлю, а, следовательно, с одинаковой эффективностью может использоваться для лечения гриппа. Более демократичная ценовая политика фирмы-производителя препарата Номидес делает препарат более доступным для широких масс населения. Можно полагать, что в период эпидемического подъема заболеваемости гриппом, в аптечную сеть поступит достаточное количество препарата и врачи практического здравоохранения могут широко назначать  отечественный ингибитор нейраминидазы в самые ранние сроки от начала заболевания, что позволит избежать нежелательных осложнений и неблагоприятных исходов гриппа.

 

Литература

  1. Hay A. Amantadine and Rimantadine-Mechanisms. In book: Antiviral Drug Resistance, D. Richman (ed), John Willey and Sons Ltd, — UK, 1996. — P. 44–58.
  2. Козелецкая К.Н., Каргинов В.А., Киселев О.И. и др. Происхождение резистентности к химиопрепаратам у природных изолятов вируса гриппа А // Вестник Российской академии медицинских наук. — 1995. — Т. 5. — С. 36–41.
  3. Bright R.A., Shay D.K, Bo Shu et al. Adamantane Resistqance Among Influenza A Viruses Isolated Eareley During the 2005–2006 Influenza Season in the United States // JAMA. — 2006. — Vol. 295. — P. 891–894.
  4. Du Q., Wang S., Huang R. et al. Computational 3D structures of drug–targeting proteins in the 2009–H1[N1 influenza A virus // Chem. Phys. Lett. — 2010. — Vol. 485. — P. 191–195.
  5. Hayden F. WHO Guidelines on the Use of Vaccines and Antivirals during Influenza // Annex 5-Considerations for the Use of Antivirals during an Influenza pandemic. — Geneva, 2002.
  6. Antiviral Drug Advisory Committee. Gaithersburg: Centre for Drug Evaluation and Research. — 2002. — P. 1–266.
  7. Blumentals W.A., Song X. The Safety of Oseltamivir in Patients with Influenza: Analysis of Healthcare Claims Data from Six Influenza Seasons // Medscape General Medicine. — 2007. — V. 9, № 4. — Р. 23.
  8. Kiso M., Mitamura K., Sakai=Tagawa Y. et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study // Lancet. — 2004. — № 364. — Р. 759–765.
  9. Matheson N.J. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in children. Cochrane Rev. Abstract. — 2007. — The Cochrane Collaboration.
  10. Jong M.D. et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection // N. Engl. J. Med. — 2005. — № 353. — Р. 2667–2672.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лекция

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации в

2005–2006 гг. Информационный сборник статистических и ана=

литических материалов. — М., Федеральный центр гигиены и

эпидемиологии Роспотребнадзора, 2007.

  1. Малеев В.В. Роль ингибиторов нейраминидазы

в профилактике и лечении гриппа // Клиничес-

кая фармакология и терапия. 2007. № 1. С. 1–6.

  1. Кладова О.В., Погодина Т.Ф., Учайкин В.Ф. Опыт

применения осельтамивира (Тамифлю) при грип-

пе и ОРВИ у детей // Лечащий врач. 2006. № 1.

  1. Neuzil K.M., Zhu Y., Griffin M.R. et al. Burden of interpandemic

influenza in children younger than 5 years: a 25=year prospective

study // J. Infect. Dis. — 2002. — № 185. — Р. 147–152.

  1. Chiu S.S., Tse C.Y., Lau Y.L., Peiris M. Influenza A infection is an

important cause of febrile seizures // Pediatrics. — 2001. — V. 108,

№ 4.

  1. Neuzil K.M., Mellen B.G., Wright P.F. et al. The effect of

influenza on hospitalizations, outpatient visits, and courses of

antibiotics in children // N. Engl. J. Med. — 2000. — № 342. —

Р. 225–231.

  1. Иммунопрофилактика=2007. Справочник / Под ред. Тато=

ченко В.К., Озерецковского Н.А. — М., ИПК Континент=Пресс,

2007.

  1. Prevention and Control of Influenza: Recommendations of the

Advisory Committee on Immunization Practices [ACIP], 2007. —

MMWR Morb Mortal Wkly Rep. — 2007. — № 56. — Р. 1–54.

  1. Bright R.A., Shay D.K., Shu B. et al. Adamantane resistance

among influenza A viruses isolated early during the 2005–2006

influenza season in the United States // JAMA. — 2006. —

№ 295. — Р. 891–894.

  1. Shiraishi K., Mitamura K., Sakai=Tagawa Y. et al. High frequency

of resistant viruses harboring different mutations in amantadine=

treated children with influenza // J. Infect. Dis. — 2003. —

№ 188. — Р. 57–61.

  1. Hayden F.G., Belshe R., Villanueva C. et al. Management of

influenza in households: a prospective, randomized comparison of

oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis // J.

Infect. Dis. — 2004. — № 189. — Р. 440–449.

  1. Welliver R., Monto A.S., Carewicz O. et al. Effectiveness of

oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a random=

ized controlled trial // JAMA. — 2001. — № 285. — Р. 748–754.

  1. Okumura A., Kubota T., Kato T., Morishima T. Oseltamivir and

delirious behavior in children with influenza // Pediatr. Infect.

Dis. J. — 2006. — № 25. — Р. 572.

  1. Whitley R.J., Hayden F.G., Reisinger K.S. et al. Oral oseltamivir

treatment of influenza in children // Pediatr. Infect. Dis. J. —

  1. — № 20. — Р. 127–133.
  2. Kawai N., Ikematsu H., Iwaki N. et al. A comparison of the effective=

ness of oseltamivir for the treatment of influenza A and influenza B: a

Japanese multicenter study of the 2003–2004 and 2004–2005 influen=

za seasons // Clin. Infect. Dis. — 2006. — V. 15. — 43(4). — Р. 445–446.

  1. Sugaya N., Mitamura K., Yamazaki M. Lower clinical effectiveness of

oseltamivir against influenza B contrasted with influenza A infection in

children // Clin. Infect. Dis. — 2007. — V. 44, № 2. — Р. 203.

  1. Moscona A. Neuraminidase inhibitors for influenza // N. Engl. J.

Med. — 2005. — № 353. — Р. 1363–1373.

  1. Govorkova E.A., Ilyushina A., Boltz D.A. et al. Efficacy of

oseltamivir therapy in ferrets inoculated with different clades of

H5N1 influenza virus // Antimicrob. Agents Chemother. — 2007. —

№ 51. — Р. 1414–1424.

  1. Holger О. Schunemann Suzanne R. Hill, Meetali Kakad et al.

WHO Rapid Advice Guidelines for pharmacological management of

sporadic human infection with avian infl uenza A (H5N1) virus //

Lancet Infect. Dis. — 2007. — № 7. — P. 21–31.

  1. Antiviral Therapy and Prophylaxis for Influenza in Children.

Committee on Infectious Diseases // Сlinical report. Pediatrics. —

  1. — V. 4, № 119. — Р. 852–860.
  2. Aoki F.Y., Macleod M.D., Paggiaro P. et al. Early administration of

oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment //

  1. Antimicrob. Chemother. — 2003. — № 51. — Р. 123–129.

Терапия15.Mohammad Madud, Suellen Curkendall, William A. Blumentals. Influence of Oseltamivir Treatment on the Risk of Stroke after Influenza Infection // Cardiology. 2008; 113: 98–107.

16.Nicholson K.?G., Aoki F.?Y., Osterhaus A.?D. et al. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial. Neuraminidase Inhibitor Flu

  1. Blumentals W.A., Song X. The Safety of Oseltamivir in Patients with

Influenza: Analysis of Healthcare Claims Data from Six Influenza

Seasons // Medscape General Medicine. — 2007. — V. 9, № 4. — Р. 23.

Treatment Investigator Group // Lancet. 2000; 355: 1845–1850.

]. 9. Matheson N.J. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in children. Cochrane Rev. Abstract. — 2007. —The Cochrane Collaboratio

  1. Jong M.D. et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection // N. Engl. J. Med. — 2005. —№ 353. — Р. 2667–2672.

n

  1. Aoki F. Y., Macleod M. D., Paggiaro P. et al. Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment // J Antimicrob Chemother. 2003; 51: 123–129.